開展人類表型組研究有一個(gè)很重要的目的，就是要發(fā)現(xiàn)基因—表型—環(huán)境之間以及宏觀—微觀表型之間的關(guān)聯(lián)尤其是強(qiáng)關(guān)聯(lián)及其背后的機(jī)制。首張“人類表型組導(dǎo)航圖”發(fā)現(xiàn)了150余萬個(gè)強(qiáng)關(guān)聯(lián)，也帶來了海量的“問號(hào)”，有待科學(xué)家去進(jìn)一步破解。

膚紋表型是人體外觀表型的重要組成部分。指紋是存在于手指皮膚上的凹凸紋路，因其恒定性及高遺傳性，已成為目前研究最廣泛的膚紋類型。而人類對(duì)指紋如何形成、何種基因在其中發(fā)揮了主導(dǎo)作用等生物學(xué)機(jī)制仍知之甚少。

為解開以上謎團(tuán)，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所汪思佳研究員團(tuán)隊(duì)、愛丁堡大學(xué)丹尼斯·赫頓教授團(tuán)隊(duì)和復(fù)旦大學(xué)金力院士團(tuán)隊(duì)聯(lián)合國(guó)內(nèi)外十余家科研機(jī)構(gòu)對(duì)此展開深入研究，從定位與指紋紋路表型相關(guān)的遺傳變異入手，面向23000多例個(gè)體進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)掃描與多群體薈萃分析，從中識(shí)別出43個(gè)與人類指紋相關(guān)的遺傳基因座。1月7日，相關(guān)研究成果發(fā)表于《細(xì)胞》上。

肢體發(fā)育基因影響指紋的“外貌”

研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)分析幾百萬遺傳位點(diǎn)和指紋表型之間的關(guān)系后指出，人類肢體發(fā)育相關(guān)基因在指紋表型的形成中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

“我們觀察到，43個(gè)與人類指紋表型相關(guān)的遺傳基因顯著富集在肢體發(fā)育與形成的相關(guān)通路，而非皮膚發(fā)育相關(guān)通路。”論文通訊作者汪思佳說，這一特征的發(fā)現(xiàn)令團(tuán)隊(duì)欣喜不已。其中，位于染色體3q26.2區(qū)域臨近EVI1基因的變異位點(diǎn)與中間3枚手指，即食指、中指、無名指指紋的復(fù)合表型顯著相關(guān)，從而為20世紀(jì)初就被發(fā)現(xiàn)的“中間三枚手指指紋高度相關(guān)”這一現(xiàn)象提供了表型組學(xué)和遺傳學(xué)解釋。

不止于此，基于小鼠動(dòng)物模型和人胚胎組織的實(shí)驗(yàn)觀察，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，人類胎兒從肢體發(fā)育到膚紋形成的系列過程中，支持EVI1基因發(fā)揮塑造四肢和手指作用的，正是表達(dá)于肢體發(fā)育期的間充質(zhì)細(xì)胞，而非皮膚發(fā)育期的上皮細(xì)胞。這進(jìn)一步與研究結(jié)論相印合：指紋相關(guān)基因通過調(diào)控肢體發(fā)育來影響指紋的“樣貌”。

通過多表型關(guān)聯(lián)分析，該研究也發(fā)現(xiàn)指紋“樣貌”與手指長(zhǎng)度比例間的緊密相關(guān)性，兩者有相同遺傳基礎(chǔ)。如小指相對(duì)越長(zhǎng)，掌長(zhǎng)相對(duì)越短，雙手斗形花紋越多；而食指遠(yuǎn)端指節(jié)相對(duì)越長(zhǎng)，斗形花紋則越少。

“通過這項(xiàng)研究，我們揭示了影響指紋‘外貌’形成的是一系列肢體發(fā)育相關(guān)的重要基因，這些基因在人體發(fā)育中往往起著重要的‘一因多效’作用。”汪思佳說，肢體發(fā)育基因是指紋表型的內(nèi)在影響因素。

繪出全球首張“人類表型組導(dǎo)航圖”

順著這一思路，該項(xiàng)研究為膚紋與人體其他表型與疾病的關(guān)聯(lián)研究提供了重要理論基礎(chǔ)，有望打通宏觀與微觀表型的聯(lián)系與作用機(jī)制。“目前，科學(xué)界已經(jīng)發(fā)現(xiàn)不同的膚紋表型與許多先天遺傳性疾病之間的關(guān)聯(lián)，比如唐氏綜合征患者可能會(huì)有斷掌、足拇趾弓狀球紋等特征。”汪思佳說，他們團(tuán)隊(duì)正和復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院等醫(yī)療機(jī)構(gòu)合作，希望將相關(guān)研究成果盡早運(yùn)用在新生兒先天性疾病的早期篩查中，實(shí)現(xiàn)早診斷、早治療。

開展人類表型組研究有一個(gè)很重要的目的，就是要發(fā)現(xiàn)基因—表型—環(huán)境之間以及宏觀—微觀表型之間的關(guān)聯(lián)尤其是強(qiáng)關(guān)聯(lián)及其背后的機(jī)制。據(jù)悉，中外科學(xué)家正合作推進(jìn)人類表型組大科學(xué)計(jì)劃。正在張江平臺(tái)開展的上海自然人群健康表型核心隊(duì)列研究，將對(duì)相當(dāng)規(guī)模的志愿者群體盡可能多、盡可能全地采集表型數(shù)據(jù)，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)并解析表型之間的強(qiáng)關(guān)聯(lián)，尤其是那些與人類健康息息相關(guān)的表型間的強(qiáng)關(guān)聯(lián)，最終形成一張由各種強(qiáng)關(guān)聯(lián)組成的“導(dǎo)航圖”，為未來的生命健康研究提供新的指引和方向。

目前，通過對(duì)800余人、每人測(cè)量近3萬個(gè)表型的隊(duì)列研究，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)已經(jīng)初步繪制了全球首張“人類表型組導(dǎo)航圖”，發(fā)現(xiàn)了150余萬個(gè)強(qiáng)關(guān)聯(lián)，其中跨尺度強(qiáng)關(guān)聯(lián)占39%，大部分是科學(xué)界首次發(fā)現(xiàn)。“這張‘導(dǎo)航圖’，為我們帶來了海量的‘問號(hào)’，正等待科學(xué)家去進(jìn)一步研究、破解，這也是我們下一步的重要工作之一。”論文共同通訊作者、中國(guó)科學(xué)院院士、復(fù)旦大學(xué)教授金力說道。（岑 盼 王 春）